Diovan hct 11

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Uso durante el embarazo Cuando se utiliza en pregnanc y, fármacos que ac t directamente en la re nin-angiotensina sistema pueden ocasionar lesiones e incluso la muerte al feto en desarrollo. Cuando se detecta el embarazo, Diovan HCT debe interrumpirse tan pronto como sea posible. Ver ADVERTENCIAS: fetal / neonatal morbilidad y mortalidad. DESCRIPCIÓN Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP) es una combinación de valsartán, un activo por vía oral, inhibidor específico del receptor de la angiotensina II que actúa sobre el subtipo de receptor AT1, e hidroclorotiazida, un diurético. Valsartán, una molécula no péptido, se describe químicamente como N - (1-oxopentil) - N - [[2-bifenil] -4-il] metil] - L-valina. Su fórmula empírica es C 24 H 29 N 5 O 3. su peso molecular es 435,5, y su fórmula estructural es Valsartán es un blanco al polvo fino prácticamente blanco. Es soluble en etanol y metanol y ligeramente soluble en agua. Hidroclorotiazida USP es un polvo blanco, o prácticamente blanco, prácticamente inodoro, cristalino. Es ligeramente soluble en agua; libremente soluble en solución de hidróxido de sodio, n-butilamina, y en dimetilformamida; escasamente soluble en metanol; e insoluble en éter, en cloroformo, y en ácidos minerales diluidos. La hidroclorotiazida se describe químicamente como 6-cloro-3,4-dihidro-2 H-1,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida 1,1-dióxido. La hidroclorotiazida es un diurético tiazida. Su fórmula empírica es C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2. su peso molecular es 297,73, y su fórmula estructural es comprimidos Diovan HCT se formulan para la administración oral que contienen valsartan e hidroclorotiazida, USP 80 / 12,5 mg, 160 / 12,5 mg, 160/25 mg, 320 / 12,5 mg y 320/25 mg. Los ingredientes inactivos de las tabletas son el dióxido de silicio coloidal, crospovidona, hidroxipropil metilcelulosa, óxidos de hierro, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, talco, y dióxido de titanio. FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de acción La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II). La angiotensina II es el agente presor principal del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio. Valsartán bloquea el vasoconstrictor y aldosterona secretoras de efectos de la angiotensina II bloqueando selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT 1 en muchos tejidos, tales como el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Su acción es por lo tanto independiente de las vías para la síntesis de la angiotensina II. También hay un receptor AT 2 se encuentra en muchos tejidos, pero AT 2 no se sabe que está asociado con la homeostasis cardiovascular. Valsartán tiene afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces) por el receptor AT 1 que por el receptor AT 2. El metabolito primario de valsartán es esencialmente inactiva con una afinidad para el receptor AT 1 sobre uno 200a que de valsartán en sí. El bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la ECA, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II a partir de angiotensina I, se utiliza ampliamente en el tratamiento de la hipertensión. inhibidores de la ECA también inhiben la degradación de la bradiquinina, una reacción catalizada por la ACE también. Debido valsartán no inhibe la ECA (cininasa II) que no afecta a la respuesta a la bradiquinina. Si esta diferencia tiene relevancia clínica no se conoce todavía. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos sabe que son importantes en la regulación cardiovascular. El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación de regulación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero II los niveles circulantes de la actividad de renina en plasma aumentado resultante y la angiotensina no superar el efecto de valsartán sobre la presión arterial. La hidroclorotiazida es un diurético tiazida. Las tiazidas afectan los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. Indirectamente, la acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, con el consiguiente incremento en la actividad de la renina plasmática, aumento de la secreción de aldosterona, el aumento de la pérdida urinaria de potasio, y la disminución en el potasio sérico. El enlace de la renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, por lo que la administración conjunta de un antagonista del receptor de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. El mecanismo del efecto antihipertensivo de las tiazidas se desconoce. farmacocinética valsartán Valsartán concentración plasmática máxima se alcanza de 2 a 4 horas de la administración. Valsartán muestra una cinética biexponencial después de la administración intravenosa, con un promedio de eliminación de vida media de aproximadamente 6 horas. La biodisponibilidad absoluta de la formulación en cápsulas es de aproximadamente 25% (rango 10% -35%). Los alimentos reducen la exposición (medido como AUC) de valsartán en un 40% y la concentración plasmática máxima (C max) en un 50%. los valores de AUC y Cmax de valsartán aumento aproximadamente lineal con el aumento de la dosis en el rango de dosis clínica. Valsartán no se acumula de forma apreciable en el plasma tras la administración repetida. Metabolismo y eliminación valsartán Valsartán, cuando se administra como una solución oral, se recupera principalmente en las heces (aproximadamente un 83% de la dosis) y la orina (aproximadamente el 13% de la dosis). La recuperación es principalmente como fármaco inalterado, con sólo un 20% de la dosis recuperada en forma de metabolitos. El metabolito principal, que representa aproximadamente el 9% de la dosis, es valerilo 4-hidroxi valsartán. La enzima (s) responsable del metabolismo de valsartán no han sido identificados, pero no parecen ser CYP 450 isoenzimas. Después de la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de aproximadamente 2 l / hy su aclaramiento renal es de 0,62 L / h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). hidroclorotiazida La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Al menos 61% de la dosis oral se elimina como fármaco inalterado dentro de las 24 horas. La vida media de eliminación es de entre 5,8 y 18,9 horas. Distribución valsartán El volumen de distribución en equilibrio de valsartán después de la administración intravenosa es pequeño (17 L), lo que indica que valsartán no se distribuye extensamente en los tejidos. Valsartán presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas (95%), principalmente a la albúmina sérica. hidroclorotiazida La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna. Poblaciones especiales Pediátrica: La farmacocinética de valsartán no se han investigado en pacientes de 18 años de edad. Geriátrica: La exposición (medida por el AUC) de valsartán es superior en un 70% y la vida media es más larga en un 35% en los ancianos que en los jóvenes. No es necesario ajustar la dosis es necesaria (véase Dosis y vía de administración). Género: La farmacocinética de valsartán no difiere significativamente entre hombres y mujeres. Raza: las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza no se han estudiado. Insuficiencia renal: No existe una correlación evidente entre la función renal (medida por aclaramiento de creatinina) y la exposición (medida por el AUC) de valsartán en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. En consecuencia, el ajuste de dosis no es necesaria en pacientes con disfunción renal leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con deterioro severo de la función renal (aclaramiento de creatinina 10 ml / min). Valsartán no se elimina de la plasma por hemodiálisis. En el caso de la enfermedad renal grave, tenga cuidado con la dosis de valsartán (véase Dosis y vía de administración). Los diuréticos tiazídicos se eliminan por el riñón, con una vida media terminal de 5-15 horas. En un estudio de pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina significa de 19 ml / min), la vida media de eliminación de hidroclorotiazida se alargó a 21 horas. Insuficiencia hepática: En promedio, los pacientes con enfermedad hepática crónica leve a moderada tienen el doble de la exposición (medida por los valores de AUC) de voluntarios sanos (emparejados por edad, sexo y peso). En general, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve a moderada. Se debe tener cuidado en pacientes con enfermedad hepática (véase Dosis y vía de administración). Farmacodinámica y los efectos clínicos Valsartán - hidroclorotiazida En ensayos clínicos controlados, incluyendo más de 7600 pacientes, 4372 pacientes fueron expuestos a valsartán (80, 160 y 320 mg) e hidroclorotiazida concomitante (12,5 y 25 mg). Dos ensayos factoriales compararon varias combinaciones de 80 / 12,5 mg, 80/25 mg, 160 / 12,5 mg, 160/25 mg, 320 / 12,5 mg y 320/25 mg con sus respectivos componentes y placebo. La combinación de valsartán e hidroclorotiazida dio lugar a disminuciones aditivos ajustada frente a placebo en la presión arterial sistólica y diastólica en el punto más bajo de 14-21 / 8-11 mm de Hg a 80 / 12,5 mg y 320/25 mg, en comparación con 7- 10 / 4-5 mmHg para valsartán 80 mg a 320 mg y 5-11 / 2-5 mmHg para hidroclorotiazida 12,5 mg a 25 mg, solo. Otros tres ensayos controlados investigaron la adición de hidroclorotiazida a los pacientes que no respondieron a la forma adecuada a valsartán 80 mg a 320 mg de valsartán, dieron como resultado la reducción adicional de la presión arterial sistólica y diastólica en aproximadamente 4-12 / 2-5 mmHg. El efecto antihipertensivo máximo se alcanzó 4 semanas después del inicio de la terapia, el primer punto de tiempo en el que la presión arterial se midió en estos ensayos. En largo plazo estudios de seguimiento (sin control con placebo) el efecto de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida parecía ser mantenido durante un máximo de dos años. El efecto antihipertensivo es independiente de la edad o el sexo. La respuesta global a la combinación fue similar para los pacientes negros y no negros. No hubo esencialmente ningún cambio en la frecuencia cardíaca en los pacientes tratados con la combinación de valsartán e hidroclorotiazida en ensayos clínicos controlados. valsartán Valsartán inhibe el efecto presor de las infusiones de angiotensina II. Una dosis oral de 80 mg inhibe el efecto presor en alrededor de 80% en el pico con aproximadamente 30% de inhibición persistente durante 24 horas. No hay información sobre el efecto de dosis más grandes está disponible. La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II provoca un aumento de veces de 2 a 3 en la renina en plasma y el consiguiente aumento en la concentración plasmática de angiotensina II en pacientes hipertensos. Se observaron disminuciones mínimas en la aldosterona en plasma después de la administración de valsartán; Se observó muy poco efecto sobre el potasio sérico. En estudios de dosis múltiples en pacientes hipertensos con insuficiencia renal estable y pacientes con hipertensión renovascular, valsartán no provocó efectos clínicamente significativos sobre la tasa de filtración glomerular, la fracción de filtración, depuración de creatinina o el flujo plasmático renal. En estudios de dosis múltiples en pacientes hipertensos, valsartán no tuvo efectos notables sobre el colesterol total, los triglicéridos en ayunas, la glucosa sérica en ayunas, o ácido úrico. Los efectos antihipertensivos de valsartán se demostraron principalmente en 7, de 4 a 12 ensayos controlados con placebo (una semana en pacientes mayores de 65 años) de dosis de 10 a 320 mg / día en pacientes con presión arterial diastólica inicial de 95-115. Los estudios permitieron la comparación de los regímenes de una vez al día y dos veces al día de 160 mg / día; comparación de pico y los efectos mínimos; comparación (en datos agrupados) de respuesta por sexo, edad y raza; y la evaluación de los efectos incrementales de hidroclorotiazida. La administración de valsartán en pacientes hipertensos esenciales en una reducción significativa de la sesión, y se coloca la presión arterial sistólica y diastólica en posición supina, generalmente con poco o ningún cambio ortostática. En la mayoría de los pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva se produce en aproximadamente 2 horas, y se consigue la máxima reducción de la presión arterial dentro de las 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosificación, pero hay una disminución de efecto máximo a dosis más bajas (40 mg) presumiblemente reflejan la pérdida de la inhibición de la angiotensina II. En dosis más altas, sin embargo (160 mg), hay poca diferencia en el pico y el efecto artesa. Durante la administración repetida, la reducción de la presión arterial con cualquier dosis es sustancialmente presente en 2 semanas, y la reducción máxima se alcanza generalmente después de 4 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo (sin control con placebo) el efecto de valsartán parecía ser mantenido durante un máximo de dos años. El efecto antihipertensivo es independiente de la edad, sexo o raza. El último hallazgo respecto a la raza se basa en los datos agrupados y debe ser tomado con cautela, ya que los fármacos antihipertensivos que afectan el sistema renina-angiotensina (es decir, los inhibidores de la ECA y bloqueadores de la angiotensina-II) en general, se han encontrado para ser menos eficaz en baja hipertensos renina (frecuentemente negros) que en los hipertensos de alto renina (frecuentemente blancos). En agrupado, los ensayos aleatorizados y controlados de Diovan que incluyeron un total de 140 negros y 830 blancos, valsartán y un control inhibidor de la ECA fueron generalmente al menos tan eficaz en los negros como los blancos. La explicación de esta diferencia de los resultados anteriores es claro. La retirada brusca de valsartán no se ha asociado con un aumento rápido de la presión arterial. Los 7 estudios de monoterapia con valsartán incluyeron más de 2000 pacientes asignados al azar a diferentes dosis de valsartán y cerca de 800 pacientes aleatorizados a placebo. Las dosis por debajo de 80 mg no fueron consistentemente distinguen de los de placebo en artesa, pero las dosis de 80, 160 y 320 mg disminuciones relacionadas con la dosis producidos en la presión arterial sistólica y diastólica, con la diferencia de placebo de aproximadamente 6-9 / 3-5 mm de Hg a 80 a 160 mg y 9/6 mm de Hg a 320 mg. Los pacientes con una respuesta inadecuada a 80 mg una vez al día se titularon a cualquiera de 160 mg una vez al día o 80 mg dos veces al día, lo que resultó en una respuesta comparable en ambos grupos. En otro estudio de 4 semanas, 1876 pacientes asignados al azar a 320 mg de valsartán una vez al día tenían una reducción gradual de la presión arterial 3/1 mmHg más baja que hicieron 1900 pacientes asignados al azar a valsartán 160 mg una vez al día. En ensayos controlados, el efecto antihipertensivo de valsartán una vez al día 80 mg fue similar a la de una vez al día enalapril 20 mg una vez al día o lisinopril 10 mg. No hubo esencialmente ningún cambio en la frecuencia cardíaca en los pacientes tratados con valsartán en ensayos controlados. hidroclorotiazida Después de la administración oral de hidroclorotiazida, la diuresis empieza a las 2 horas, los picos en aproximadamente 4 horas y tiene una duración de aproximadamente 6 a 12 horas. INDICACIONES Y USO Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP) está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Esta combinación de dosis fija no está indicado para el tratamiento inicial (véase Dosis y vía de administración). CONTRAINDICACIONES Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto. Debido al componente hidroclorotiazida, este producto está contraindicado en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otros fármacos derivados de la sulfonamida. ADVERTENCIAS Fetal / neonatal morbilidad y mortalidad Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar fetal y la morbilidad neonatal y la muerte cuando se administra a mujeres embarazadas. Varias docenas de casos han sido reportados en la literatura mundial en pacientes que estaban tomando inhibidores de la enzima convertidora. Se han notificado casos de aborto espontáneo, oligohidramnios y disfunción renal recién nacido cuando las mujeres embarazadas han tomado inadvertidamente valsartán. Cuando se detecta el embarazo, Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP) debe interrumpirse tan pronto como sea posible. El uso de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado con daño fetal y neonatal, incluyendo hipotensión, hipoplasia craneal neonatal, anuria, insuficiencia renal reversible o irreversible y la muerte. Oligohidramnios También se ha informado, presumiblemente como consecuencia de la disminución de la función renal fetal; oligohidramnios en esta configuración se ha asociado con contracturas de las extremidades fetales, deformación craneofacial y desarrollo pulmonar hipoplásico. Prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino, y el conducto arterioso persistente también se han reportado, aunque no está claro si estos sucesos eran debido a la exposición a la droga. Además, el primer trimestre del uso de inhibidores de la ECA, una clase específica de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, se ha asociado con un riesgo potencial de defectos congénitos en los datos retrospectivos. Los profesionales sanitarios que prescriben fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina debe aconsejar a las mujeres en edad fértil sobre los riesgos potenciales de estos agentes durante el embarazo. En raras ocasiones (probablemente con menos frecuencia de una vez cada mil embarazos), se encuentra una alternativa a un fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina. En estos casos raros, las madres deben ser informados de los riesgos potenciales a sus fetos, y los exámenes de ultrasonido de serie deben llevarse a cabo para evaluar el entorno intraamniótica. Si se observa oligohidramnios, Diovan HCT debe interrumpirse menos que se considere a la madre para salvar vidas. pruebas de tolerancia a las contracciones (CST), una prueba sin estrés (NST), o el perfil biofísico (BPP) pueden ser apropiadas, dependiendo de la semana de embarazo. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes, sin embargo, que pueden no aparecer hasta después de oligohidramnios el feto ha sufrido daños irreversibles. Los lactantes con antecedentes de exposición en el útero a un antagonista del receptor de la angiotensina II deben ser cuidadosamente monitorizados por hipotensión, oliguria e hiperpotasemia. Si se produce oliguria, la atención debe dirigirse hacia el apoyo de la presión arterial y la perfusión renal. exanguinotransfusión o diálisis pueden ser necesarios como medios de revertir la hipotensión y / o la sustitución de la función renal desordenada. Valsartán - hidroclorotiazida en Animales No hubo evidencia de teratogenicidad en ratones, ratas o conejos tratados por vía oral con valsartán a dosis de hasta 600, 100 y 10 mg / kg / día, respectivamente, en combinación con hidroclorotiazida en dosis de hasta 188, 31 y 3 mg / kg /día. Estas dosis no teratogénico en ratones, ratas y conejos, respectivamente, representan 9, 3.5 y 0.5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán y 38, 13 y 2 veces la MRHD de hidroclorotiazida sobre una base de mg / m2. (Los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg / día de valsartán en combinación con 25 mg / día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg.) Fetotoxicidad se observó en asociación con la toxicidad materna en ratas y conejos a dosis de valsartán de ≥200 y día 10 mg / kg /, respectivamente, en combinación con dosis hidroclorotiazida de ≥63 y 3 mg / kg / día. se consideró Fetotoxicidad en ratas que estar relacionado a una disminución de los pesos fetales e incluyó variaciones fetales de esternebras, vértebras, costillas y / o papilas renales. Fetotoxicidad en los conejos incluye un mayor número de resorciones tardías con aumentos resultantes en resorciones totales, las pérdidas postimplante y la disminución del número de fetos vivos. Las dosis de efectos adversos no observados en ratones, ratas y conejos para valsartán fueron 600, 100 y 3 mg / kg / día, respectivamente, en combinación con dosis hidroclorotiazida de 188, 31 y 1 mg / kg / día. Estas dosis no hay efectos adversos en ratones, ratas y conejos, respectivamente, representan el 9, 3 y 0,18 veces la dosis humana máxima recomendada de valsartán y 38, 13 y 0,5 veces la MRHD de hidroclorotiazida sobre una base de mg / m2. (Los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg / día de valsartán en combinación con 25 mg / día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg.) Valsartán en Animales No se observaron efectos teratogénicos cuando valsartán se administró a ratones y ratas preñadas a dosis orales de hasta 600 mg / kg / día y para conejas preñadas a dosis orales de hasta 10 mg / kg / día. Sin embargo, se observaron disminuciones significativas en el peso fetal, peso al nacer las crías, la tasa de supervivencia de las crías y pequeños retrasos en los hitos del desarrollo en los estudios en los que las ratas de los padres fueron tratados con valsartán en el oral, tóxicas para la madre (reducción en la ganancia de peso corporal y consumo de alimentos) dosis de 600 mg / kg / día durante la organogénesis o final de la gestación y lactancia. En conejos, toxicidad fetal (es decir, pérdida de reabsorciones camada, abortos y bajo peso corporal) asociados con la toxicidad materna (mortalidad) se observó a dosis de 5 y 10 mg / kg / día. Las ninguna dosis sin efectos adversos observados de 600, 200 y 2 mg / kg / día en ratones, ratas y conejos representan 9, 6 y 0,1 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de mg / m2. (Los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg / día y un paciente de 60 kg.) Hidroclorotiazida en Animales Bajo los auspicios del Programa Nacional de Toxicología, ratones y ratas preñadas que recibieron hidroclorotiazida por sonda nasogástrica en dosis de hasta 3000 y 1000 mg / kg / día, respectivamente, en los días de gestación 6 a 15 no mostraron evidencia de teratogenicidad. Estas dosis de hidroclorotiazida en ratones y ratas representan 608 y 405 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base de mg / m2. (Los cálculos asumen una dosis oral de 25 mg / día y un paciente de 60 kg.) La exposición intrauterina a los diuréticos tiazídicos se asocia con ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas que han ocurrido en los adultos. La hipotensión en el volumen - y / o pacientes Sal Empobrecido La reducción excesiva de la presión arterial se ve raramente (0,7%) en pacientes con hipertensión no complicada tratados con Diovan HCT en ensayos controlados. En los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado, como el volumen y / o sal de los pacientes con depleción reciben altas dosis de diuréticos, puede producirse hipotensión sintomática. Esta situación debe corregirse antes de la administración de Diovan HCT, o el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica. Si se produce hipotensión, el paciente debe ser colocado en posición supina y, si es necesario, recibieron una infusión intravenosa de solución salina normal. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para el tratamiento adicional, que por lo general se puede continuar sin dificultad una vez que la presión arterial se ha estabilizado. hidroclorotiazida Insuficiencia hepática Los diuréticos tiazídicos deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. Reacción de hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes. Lupus eritematoso sistémico Los diuréticos tiazídicos han sido descritas como causantes de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico. Interacción de litio De litio en general, no se debe administrar con tiazidas (ver Precauciones: Interacciones medicamentosas, Hidroclorotiazida, litio). PRECAUCIONES Los electrolitos en suero Valsartán - hidroclorotiazida En los ensayos controlados de varias dosis de la combinación de valsartán e hidroclorotiazida la incidencia de pacientes hipertensos que desarrollaron hipokalemia (potasio sérico 5,7 mEq / L) fue del 0,4%. En los ensayos clínicos controlados de Diovan HCT (valsartán e hidroclorotiazida, USP), la variación media de potasio en suero fue de casi cero en los sujetos que recibieron Diovan HCT 160 / 12,5 mg, 320 / 12,5 mg o 320/25 mg, pero el sujeto promedio que recibió Diovan HCT 80 / 12,5 mg, 80/25 mg o 160/25 mg experimentaron una reducción leve en el potasio sérico. En los ensayos clínicos, los efectos opuestos de valsartán (80, 160 o 320 mg) e hidroclorotiazida (12,5 mg) en el potasio sérico aproximadamente equilibradas entre sí en muchos pacientes. En otros pacientes, uno o el otro efecto puede ser dominante. determinaciones periódicas de los electrolitos séricos para detectar un posible desequilibrio electrolítico deben realizarse a intervalos apropiados. hidroclorotiazida Todos los pacientes que reciben tratamiento con tiazidas deben controlar los signos clínicos de desequilibrio hidroelectrolítico: hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, y la hipopotasemia. De suero y orina de electrolitos determinaciones son especialmente importantes cuando el paciente está vomitando excesivamente o recibir fluidos parenterales. Las señales de advertencia o síntomas de desequilibrio hidroelectrolítico, independientemente de la causa, incluyen sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, agitación, confusión, convulsiones, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales tales como náuseas y vómitos. La hipopotasemia puede desarrollarse, sobre todo con el aumento de la diuresis, cirrosis grave cuando está presente, o después de un tratamiento prolongado. La interferencia con la ingesta adecuada de electrolitos orales también contribuirá a la hipopotasemia. La hipopotasemia puede causar arritmia cardiaca y también puede sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón a los efectos tóxicos de la digital (por ejemplo, aumento de la irritabilidad ventricular). Aunque cualquier déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento específico, excepto en circunstancias extraordinarias (como en la enfermedad hepática o renal), cloruro de reemplazo puede ser necesario en el tratamiento de la alcalosis metabólica. La hiponatremia dilucional puede ocurrir en pacientes edematosos en climas cálidos; terapia apropiada es la restricción de agua, en lugar de la administración de sal, excepto en raros casos en que la hiponatremia es potencialmente mortal. En depleción salina real, la sustitución adecuada es el tratamiento de elección. La hiperuricemia puede producirse o gota manifiesta puede ser precipitado en algunos pacientes en tratamiento con tiazidas. En los pacientes diabéticos de dosificación pueden ser necesarios ajustes de insulina o hipoglucemiantes orales. La hiperglucemia puede ocurrir con los diuréticos tiazídicos. Por lo tanto la diabetes mellitus latente puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas. Los efectos antihipertensivos de la droga se pueden mejorar en el paciente postsympathectomy. Si la insuficiencia renal progresiva se hace evidente, considere la retención o la suspensión del tratamiento diurético. Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio; esto puede resultar en hipomagnesemia. Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio. Las tiazidas pueden causar la elevación ligera e intermitente del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. hipercalcemia marcada puede ser evidencia de un hiperparatiroidismo oculto. Las tiazidas deben suspenderse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea. Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos pueden estar asociados con el tratamiento con diuréticos tiazídicos. Insuficiencia hepática valsartán Como la mayoría de valsartán se elimina en la bilis, los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, incluyendo pacientes con trastornos obstructivos biliares, mostraron una eliminación de valsartán inferior (AUC) superiores. Se debe tener cuidado en la administración de valsartán a estos pacientes. Insuficiencia renal valsartán Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, los cambios en la función renal pueden ser anticipados en individuos susceptibles. En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina se ha asociado con oliguria y / o azotemia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda y / o la muerte. Resultados similares han sido reportados con Diovan. En los estudios de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, se han notificado aumentos en la creatinina sérica o nitrógeno de urea en sangre. En un ensayo de 4 días de valsartán en 12 pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral, no se observaron aumentos significativos en la creatinina sérica o nitrógeno de urea en sangre. No ha habido ningún uso a largo plazo de valsartán en pacientes con estenosis de la arteria renal unilateral o bilateral, pero un efecto similar a la observada con inhibidores de la ECA debe ser previsto. hidroclorotiazida Las tiazidas deben utilizarse con precaución en la enfermedad renal grave. En pacientes con enfermedad renal, las tiazidas pueden precipitar azotemia. Los efectos acumulativos de la droga pueden desarrollar en pacientes con función renal alterada. Información para los pacientes Embarazo: Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre las consecuencias de la exposición a los fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Discutir otras opciones de tratamiento con pacientes de sexo femenino que planean quedar embarazadas. Los pacientes se les debe pedir que informe a sus médicos embarazos tan pronto como sea posible. La hipotensión sintomática: un paciente que recibe Diovan HCT debe ser advertido de que se puede producir mareo, especialmente durante los primeros días de tratamiento, y que debe ser comunicado al médico que lo prescribe. Los pacientes deben ser informados de que si se produce un síncope, Diovan HCT debe suspenderse hasta que el médico ha sido consultado. Todos los pacientes deben ser advertidos de que una ingesta inadecuada de líquidos, sudoración excesiva, diarrea o vómitos pueden conducir a una disminución excesiva de la presión arterial, con las mismas consecuencias de mareo y síncope posible. Los suplementos de potasio: Un paciente que recibe Diovan HCT se les debe decir no usar suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio sin consultar al médico prescriptor. Interacciones con la drogas valsartán No se observaron interacciones clínicamente significativas entre medicamentos cuando valsartán se administró junto con amlodipino, atenolol, cimetidina, digoxina, furosemida, gliburida, la hidroclorotiazida o indometacina. La combinación de valsartán en atenolol fue más antihipertensivo que cualquier componente, pero no bajó el ritmo cardíaco más de atenolol solo. La administración concomitante de valsartán y warfarina no modificó la farmacocinética de valsartán o el curso temporal de las propiedades anticoagulantes de la warfarina. CYP 450 Interacciones: La enzima (s) responsables del metabolismo de valsartán no han sido identificados, pero no parecen ser CYP 450 isoenzimas. El potencial inhibidor o la inducción de valsartán en CYP 450 también se desconoce. hidroclorotiazida Cuando se administran simultáneamente los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos: Alcohol, barbitúricos o narcóticos - Puede producirse una potenciación de la hipotensión ortostática. Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antidiabético - fármacos antidiabéticos (fármacos orales e insulina). Otros fármacos antihype rtensive - efecto aditivo o potenciación. Colestiramina y colestipol resinas - La absorción de la hidroclorotiazida disminuye en presencia de resinas de intercambio aniónico. Las dosis únicas de las resinas colestiramina o colestipol fijan la hidroclorotiazida y reducen su absorción desde el tracto gastrointestinal hasta en un 85% y 43%, respectivamente. Los corticosteroides, ACTH - aumento de la pérdida de electrolitos, especialmente la hipopotasemia. Aminas presoras (por ejemplo, norepinefrina) - Posibles disminución de la respuesta a las aminas presoras, pero no suficiente para no ser utilizadas. relajantes del músculo esquelético, no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina) - Posible aumento en la sensibilidad al relajante muscular. Litio - en general no debe administrarse con diuréticos. Los diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y añaden un elevado riesgo de toxicidad por litio. Consulte el prospecto de los preparados de litio antes del uso de dichos preparados con Diovan HCT. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios - En algunos pacientes, la administración de un agente antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los efectos de bucle, ahorradores de potasio y diuréticos tiazídicos. Por lo tanto, cuando Diovan HCT y los agentes anti-inflamatorios no esteroideos se utilizan de forma concomitante, el paciente debe ser observado de cerca para determinar si se obtiene el efecto deseado de la diurético. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Las madres lactantes uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. uso geriátrico REACCIONES ADVERSAS Experiencia post-comercialización SOBREDOSIS Si se produce hipotensión sintomática, el tratamiento de apoyo debe ser instituido. (Los cálculos asumen una dosis oral de 320 mg / día de valsartán en combinación con 25 mg / día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg.) DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Otro. CÓMO SUMINISTRADO ................... Protegerlo de la humedad. Distribuir en un contenedor bien cerrado (USP).